蒋溥，雍正八年（1730）中二甲第一名进士后，改庶吉士，入南书房，受封为一等轻车都尉。后先后担任翰林院编修、侍讲、左春坊庶子和侍讲学士等职。乾隆四年（1739），蒋溥担任会试同考官，还没有结束，就出任内阁学士，不久又升为吏部侍郎兼刑部侍郎。乾隆七年（1742），蒋溥担任经筵讲官，不久署理湖南巡抚。
史书上记载了蒋溥很多政绩。蒋溥在任湖南巡抚时，提倡蚕丝业。此前湖南地方不知道养蚕之法。蒋溥到达时，长沙一带到处都有野蚕在树上做茧，大的像鸡卵，却没人加以利用。蒋溥就叫人利用这些茧抽丝，每颗茧多的可以抽出数铢的丝（古代重量单位二十四铢为一两）。于是，蒋溥下令让当地老百姓广泛收集，并教习乡民养蚕练丝的方法。第二年，当地蚕丝业大兴，促进了当地经济的发展。
当时，湖南省标准货币（即“制钱”）一直缺乏，民间私自铸钱的现象非常严重，钱币薄而且小，份量不足，官府严禁不止。蒋溥注意到当地辰州、永州的山谷里盛产铜矿，让人去采样，发现可以炼铜。于是他上奏朝廷批准，设炉开局，铸造铜钱。同时，他还派人购进贵州、广东等省多余的铜，大量储存，以备不足。铜钱大量铸出后，他按实际发生的费用配拨各部门，剩下的发到市场平卖。本地市场日常流通用的非标准小钱，也都用官钱更换，回炉统一铸制。这样，私自铸钱的风气就从此自然而然的止住了。
洞庭湖边的文洲，旧时属于政府所有。但随着时间推移，本地势力之家都争相抢夺，占为私产，用来种茭、养鱼，获利十分丰厚，也因此经常发生争执的纠纷。蒋溥亲自前往勘察，筑堤防固，把肥沃的万余亩田分给贫民耕种，并规定三年之后开始征税，此后争执渐渐停息。
岳麓有南轩书院，年久失修，蒋溥命人重新整修，并奏请乾隆皇帝书“道南正脉”匾额悬挂在讲堂上，同时延请有名望的人讲学，择选优秀的人进学堂读书，文风大盛，为世称道。
乾隆九年（1744），蒋溥入朝为吏部侍郎，军机处行走。乾隆十三年（1748），他充当会试总裁，进户部尚书，加太子少保。乾隆十八年（1753年）七月，淮扬发生水灾，皇帝下诏截留江苏漕米四十万石，加上本年秋拨银两用来赈济。蒋溥考虑到秋拨册档到部的时间比较晚，于是请求将春拨留下的，用来帮助邻省的款项先尽本省用，保证了赈务没有出差错。不久蒋溥兼署礼部尚书、协办大学士，掌翰林事。乾隆二十四年（1759年）正月，蒋溥晋升东阁大学士兼户部尚书，次年又担任会试总裁。当时他已抱病在身，并日渐加剧，乾隆皇帝十分关心他的健康状况，曾经多次亲临探视。乾隆二十六年（1761）四月，病逝于任上。
蒋溥去世后，乾隆皇帝亲临祭奠，十分哀恸，悲感万分，加赠蒋溥太子太保，入祀贤良祠并礼乡贤祠。谥曰文恪。乾隆皇帝南巡时，追念蒋溥，多次派人到墓地祭奠。蒋溥还是蒋派花鸟画艺术的重要代表。他的花鸟画得其家传，随意布置，多饶生趣。树石小帧，墨气清逸，灵秀之致，毕集毫端。雍正皇帝曾经在蒋溥的画作上题诗“师承家法闲图出，右相丹青有后生”。