高凤翰天资聪颖，童年时代就从家中藏书中学到不少东西。后来受当地名儒李世锡的指教，奠定了国学基础，对其后来在艺术方面的造就有很大的帮助。
29岁那年，高凤翰参加科考中秀才，次年去济南参加乡试，后又两度赴省，但屡试不中。
后至45岁，高凤翰方由胶州牧黄之瑞荐举应“贤良方正”特考，考列一等，授任安徽歙县县丞。在官场派系斗争中，高凤翰受诬下狱，经历了一番磨难。后虽冤案得昭雪，但使他对仕途失去了兴趣。
去官为民后，高凤翰侨居扬州，寄宿佛门僧舍。55岁时，他右手病残，改用左手舞文弄墨，自号“后尚左手”，刻制“丁巳残人”石章一枚，标志在丁巳年病苦废右手。他在扬州同“扬州八怪”一班文人十分投契，靠他们资助和自己卖画，维持了几年流浪生活。
59岁，高凤翰返归故里，8年后病逝。
康熙三十六年（1697），高凤翰十五岁随父赴淄川教谕任。那里距名诗人王渔洋故里近，是文人汇集的地方，地方名士张元(殿传)、李尧臣(希梅)皆有才名，长于书画，凤翰和他们是同辈学友，相互切磋。环境使他从童稚时期接触到文墨的熏陶，打下了能诗善画的根基。
康熙四十八年(1709)，高凤翰二十七岁，秋天赴江西，在滕王阁得以拜见著名画家沈宗敬(恪庭)。相互探讨诗画，相互赠答。
康熙五十年(1711)，他时年二十九岁考取了秀才。由济南东归，住在安丘好友张在辛家。张工书画、篆刻，收藏极丰富。高是张的忘年之交，高在张府得见许多金石书画珍品，受益匪浅。
康熙五十年(1711)至雍正五年(1727)，凤翰先后漫游德州、济南、诸城、莱阳等地，游览名胜古迹，以诗文书画会友。
雍正六年(1728)秋，赴京应试(贤良方正)考列一等，在圆明园被召见，授修职郎，后授安徽歙县丞试用，当时六安州的知州卢见，曾向安徽巡抚程元章谈到他的才能，于是他先后代理歙县和绩溪县的知县。两江总督尹健善、高其倬，安徽巡抚徐本先后到安徽，对凤翰的才能感到惊异。
乾隆元年(1736)，皇帝有旨征召博学鸿词科考试，地方长官举荐凤翰，但未能实现。
乾隆二年(1737)，曾由扬州至镇江，访《瘗鹤铭》，读陆游题记。夏还扬州，五月二十五日，右手发病，不能动作。七月痹症加剧而至病废，遂去官寄居扬州寺中。在这期间，高凤翰与画坛革新派“扬州八怪”如金冬心、郑板桥、汪士慎、李方膺、边寿民等相投契，相互交流技艺、相互启发。激发了他具备既有传统功力，又有写实创新的能力，成了与“扬州八怪”一脉相通的画派。
乾隆六年(1741)，凤翰五十九岁，过淮北归，六月十七日达故里三里河村。他在江南共十四年(其中在扬州五六年)。凤翰归故里后，过着清贫的晚年生活。