治理蓚县
吕思诚出世后，目有神光，凡见到他的人都感奇异。长大后跟随萧（奭斗）学治经。不久进入国子学当陪堂生，考试国子伴读，中选。
泰定元年（1324年），吕思诚中进士第，授同知辽州知事，因母丧未赴任，改任景州蓚县尹。将平民差役分为三等，平均其徭役；刻孔子像，命社学祭祀；每年春季开犁，对植树养畜勤敏者，赏以农器，人们争着务农，因而所有土地都被开垦利用。平民石安儿等，流离多年，听说此情后复业。又印制文簿，赐与社长保管，按季报县，不孝顺父母，不友爱兄弟，不参加生产劳动者，都记在文簿上，罚他们服役运输。胥吏到社中去，了解何人，饮食多少，多用者要求按价付款。狡猾豪民篡改姓名而享有职田的，这种弊端思诚都加以清除。天历年间因用兵，而预先向富民贷钞，令制造军器。由于一切都事先有所准备，故不扰民。翟彝自从他的祖父因河南战乱被掠为奴隶，每年按成年男子缴粟，可免劳役。思诚知道彝努力学习，召来他的主人订立协约，用三十石粟赎身，并代他输纳，彝成为良民。天旱，道士持青蛇说是卢师谷小青，是龙，祈祷即可下雨。吕思诚因他迷惑众人，杀了蛇，驱逐了道士，随之也下了雨，有了丰年。
县里淫祠有百余座，每天都杀牲祭祀，吕思诚命令全都摧毁，只保存了江都相董仲舒祠。
安邦定国
后来，吕思诚被提拔为翰林国史院检阅官，不久又迁为编修。元文宗在奎章阁，传旨取国史阅览，左右把书柜抬去，国史院正副院长等无人敢说。吕思诚位在同僚之末，却敢于跪下说：“国史记载当代人君的善恶，自古以来的天子都是不看的。”元文宗也就不要求看了。
久先后任国子监丞、司业、监察御史。与斡玉伦徒等弹劾中书平章政事彻里帖木儿变乱朝政。奏章呈上，元文宗扣押，不批示处理。吕思诚在殿前接受印绶，就出任广西廉访司佥事，巡察各郡县。土官中有于元帅，仗势鱼肉百姓，恐怕被发现，暗中遣其子在途中迎接吕思诚，吕思诚将他逮捕，揭发其全部阴谋，严惩其罪，全道受到震动和整治。
出任浙西，当时达识帖睦迩任南台御史大夫，与江浙省不和，鼓动思诚弹劾，吕思诚说：“我是天子的耳目，不是台臣的鹰犬。”不听。其后得知行省平章左吉贪污受贿，浙民多怨恨他，吕思诚上奏其罪，流放到海南。
再回京师
吕思诚再次被召回京任国子司业，升中书左司员外郎。强盗杀害了河南省臣，以伪造的檄文说廉访使段辅入行省之事，待到阴谋失败，受牵连的有三十多人，都将受法律制裁。思诚向朝廷说明情形，把他们都释放了。升左司郎中。思诚平时为人刚直，人们多嫉妒他，因进谏触怒皇帝而罢官。起用为右司郎中，拜刑部尚书。科举恢复后，与佥书枢密院事韩镛为御试读卷官。改任礼部尚书，御史台奏为治书侍御史，总裁辽、金、宋三史，升侍御史，枢密院奏为副使，而御史台留为侍御史。适逢平章政事巩卜班犯法，监察御史弹劾，御史大夫也先帖木儿说：“暂且等待。
吕思诚急入奏，巩卜班被罢官。大夫恨吕思诚，要排挤他，思诚称病请假回家，朝廷知道思诚无他意，调任河东廉访使。不久，召为集贤侍讲学士，兼国子祭酒，出京任湖广行省参知政事，诸生上疏挽留，未得许可。途中授湖北廉访使，进京拜为中书参知政事，升右丞，转御史中丞。弹劾清道官不尽职，罢官。再任左丞，知经筵事，提调国子监，兼翰林学士承旨、知制诰兼修国史，加荣禄大夫，总裁《后妃传》、《功臣传》，会集《六条政类》，皇帝赐以玉带，对他依恋日深。又任枢密副使，仍知经筵事，再任中书左丞。御史大夫纳麟，诬告参政孔思立受贿，有人想以此牵连吕思诚，纳麟说：“吕左丞一向有廉洁之声誉，要涉及他是很难的。”于是作罢。
力抗变钞
授集贤学士，仍兼国子祭酒。吏部尚书契哲笃、左司都事武祺等，建议变更钞法，以面值一千文的楮币为母，铜钱为子，命朝廷大臣聚集议论。吕思诚不同意，认为哪有以故纸为父而立铜为子的？满座皆笑。思诚又说：“钱钞用法，看起来一致，只是以虚换实。现在历代的钱、至正钱、中统钞、至元钞、交钞共五项，恐怕百姓知道，藏其实而弃其虚，不利于国家。”
契哲笃说：“至元钞很多伪造，所以才变更。”吕思诚说：“至元钞并不伪，是人为的伪。交钞如果出现，也就成为伪钞了。况且至元钞就像是老亲戚，家中的儿童、奴仆都认识；交钞就像是新亲戚，虽然不敢不亲，可是人们并不认识，其伪反而会更多。况且祖宗的规定，是不可轻易改变的。”契哲笃说：“祖宗之法有弊端，也可以改。”思诚说：“你们变法，又要上诬世皇，是你与世皇争高下。而且自世皇以来，诸位皇帝都劝人行孝，改其成规，能说是孝么？”
契哲笃说：“钱钞用时流通如何？”吕思诚说：“钱钞同时流通，轻重不分，哪个是母，哪个是子，你不懂古今，道听途说，怎么能行？”契哲笃气愤地说“：我们的策略既然不可行，那么你有何策？”
吕思诚说：“我有三字策：行不得！行不得！”丞相脱脱看到吕思诚说话爽直，对更行钞法犹豫不定。只有御史大夫也先帖木儿说“：吕祭酒之言也有对的，但不应在庙堂之上大声厉色。”事后监察御史得到皇帝的暗示，弹劾思诚狂妄，夺其诰命和所赐玉带，又调任行省左丞，派遣太医院宣使秦初立即到他的家中强迫成行。秦初不遗余力地窘辱他，思诚并不害怕。给参议龚伯遂留信：说“去年许可用为河南左丞，今年吕思诚为湖广左丞，世道如此，足下能不动心么？”
去世
吕思诚到达武昌城下，对诸将说：“贼人据城与各位相持很久，必然不知道我为此而来，出其不意，可以进城。”就开始入城，诸将不得已，跟随其后，竟然未经战斗而进城。问其原故，因为贼仓猝无准备，都被惊走。思诚于是召军民开会，告诉他们说：“贼走了，向我们表明他们弱，估计还将再来。”于是发号令，戒备职事，修器械，整城郭，整顿军队，先考虑守城，再计划出征。苗军横暴，侵犯侮辱行省长官，思诚厉声厉色申斥说：“你们能杀吕左丞么？”从此苗军不敢再来。未过几天，召还京师，复任中书左丞。吕思诚走了两天，城再陷。吕思诚转任光禄大夫、大司农。于至正十七年（1357）三月十七日病逝，终年六十五岁，谥号忠肃。